一文读懂 黑色素瘤的（取而代之）辅助治疗

荷兰临床审核研究成果所的 van Zeijl 近期对前列腺癌的（原先）特别设计放射治疗来进行了控制系统概述，书评发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人死于前列腺癌，其发病率仍逐年增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年猎食率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年猎食率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术后仍是放射治疗的基石，但无论如何革新术式，仅仅使用手术后都无法进一步提极低猎食率，必需借助特别设计放射治疗手段。

控制系统靶向放射治疗和免疫自由基疗法已被证明有效，研究成果者解析了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可切除前列腺癌的方面 II/III 期动物模型，以评估（原先）特别设计放射治疗对极低风险前列腺癌的。

特别设计放射治疗

特别设计放射治疗的动物模型主要高度集当中在转回淋巴 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食率 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，大部分动物模型针对极低风险 II 期患儿或 IV 期患儿。放射治疗方式仅限于放射治疗、免疫自由基放射治疗、细胞因子、制剂、抑止 CTLA-4 血清、抑止 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 酶抑止剂（参见左图 1）。

左图 1 前列腺癌控制系统放射治疗的转变

1． 放射治疗

尽管反其所率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转回性前列腺癌的标准放射治疗方案，当中位猎食为 5.6～11 年底。由于既往研究成果样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 免疫自由基放射治疗

免疫自由基疗法是通过应答患儿免疫自由基控制系统、减弱免疫自由基其所答来敌对帕金森氏症，其所用前景很好。由于前列腺癌是免疫自由基原性最弱的帕金森氏症之一，近数十年该领域研究成果广泛应用， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被审批用以特别设计放射治疗，2011 年开始免疫自由基均会酶抑止剂迅速蓬勃转变，这些免疫自由基疗法有格外极低的反其所率、格外长的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 放射治疗当中晚期前列腺癌的优点并未给予证明，FDA 审批 IFNa 用以特别设计放射治疗是基于 1995 American当中部协作组的一项随机印证 检验（RCT），该检验说明了极低口服 IFNa 能够顺延无病情恶化猎食（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相相当很小（n = 280）且研究成果说明了本品口服极佳。之后的 RCTs 和其他研究成果都未能证明 IFNa 能顺延远期无转回猎食（DMFS）和 OS。

该本品不存在争论的另一个理由就是其不堪重负的口服关键作用不堪重负降低了患儿的猎食恒星质量。未来研究成果其所致力于标记获益于 IFN 放射治疗的亚组年轻人，以避免无获益年轻人接受不必要的放射治疗。现阶段发掘出格氏试剂（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和发炎型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在来进行或已将的极低风险前列腺癌特别设计放射治疗的 III 期动物模型

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b印证观察性研究成果西端OS, RFS, QoL, 口服稳定状态R收尾一段时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹他汀

印证1年极低口服重组IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 口服

稳定状态

C

收尾一段时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹他汀

印证

临床实验

西端

OS, RFS, QoL, 口服

稳定状态

F

收尾一段时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母他汀

印证

1 年极低口服重组 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 口服

稳定状态

R

收尾一段时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母他汀

印证

临床实验

西端

OS, RFS

稳定状态

R

收尾一段时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹他汀和临床实验匹配纳武他汀

印证

1 年纳武他汀和临床实验匹配伊匹他汀

西端

OS, RFS

稳定状态

C

收尾一段时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

印证

临床实验

西端

OS, RFS, QoL, 安全性

稳定状态

C

收尾一段时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

妥善处理

1 年极低达泰利尼或曲美替尼

印证

临床实验

西端

OS, RFS, 安全性

稳定状态

C

收尾一段时间

2018

#

R-召募，C-关闭，F-收尾，PEG-格氏试剂化，IFN-细胞因子，

OS-总猎食，RFS-无病情恶化猎食，QoL-猎食放射治疗

2) 制剂

前列腺癌制剂可可借持续性的免疫自由基反其所以解救转回。前列腺癌细胞会表极低达多种相同的方面特异性，最理想的制剂是能包含所有方面特异性均需特异性递呈细胞会（APC）标记并可借合理的免疫自由基其所答。当中期特异性一般而言和可借的免疫自由基抑止相相当较弱，此时制剂可能会格外容易地起到关键作用。

借助于自染色质造成了的制剂是典型的个体化放射治疗，但制备这些制剂耗费一段时间，这给同种样制剂的其所用留下来了内部空间。既往动物模型说明了现阶段的同种样制剂的欠佳，有些甚至可能会毒害，而继发性制剂前景很好，2014 年 Wilgenhof 等借助于继发性小脑状细胞会（DC）放射治疗 III/IV 期术后患儿，6.4 年当中位随访期再一有 1/3 患儿无病猎食且多达 50% 的患儿存活。

3) 抑止 CTLA-4 血清

细胞会口服 T 细胞会方面特异性 4（CTLA-4）是免疫自由基均会受体酶抑止剂，CTLA-4 相辅相成 APC 能抑止 T 细胞会功能，进而削弱患儿自身的免疫自由基反其所。伊匹他汀可以阻断 CTLA-4 关键作用，促进 T 细胞会应答和增殖。临床主治医师需要警惕伊匹他汀的副关键作用，最近似于于的不良反其所仅限于呕吐、高血压、肾脏控制系统副反其所（如垂体机能变差、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均说明了伊匹他汀特别是在提极低 III-IV 期患儿当中位 OS，28.5% 的患儿结核病给予了控制。因此欧洲地区本品管理委员会（EMA）于 2011 年审批伊匹他汀用以 III 和 IV 期不可切除前列腺癌患儿的放射治疗。现阶段有数项动物模型仍在来进行，以研究成果相同口服伊匹他汀针对相同仍须患儿的。

4) 抑止 PD-1 血清

简而言之丧命受体-1（PD-1）与 CTLA-4 近似于，也是细胞会表层的 T 细胞会共抑止受体。正常人其组织当中 PD-1 与其阳离子 PD-L1 相辅相成后能够抑止过度的免疫自由基其所答，延续免疫自由基耐受。前列腺癌细胞会表极低达 PD-L1 能够抑止 T 细胞会应答和增殖，抑止 PD-1 血清能够阻断这一关键作用。

远比伊匹他汀，抑止 PD-1 血清的副关键作用较少暴发但口服颇为，主要的副关键作用仅限于呕吐、高血压、乙型肝炎甚至肝衰竭、肾脏结核病、肾炎、肾功能变差以及肿胀、瘙痒症等皮肤口服反其所。

2015 年 EMA 审批抑止 PD-1 血清纳武他汀和帕母他汀用以放射治疗不可切除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，翌年 FDA 审批建立联系其所用纳武他汀和伊匹他汀放射治疗当中晚期前列腺癌。研究成果证明纳武他汀特别是在提极低 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面动物模型相当抑止 PD-1 血清与抑止 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 血清用以可切除当中晚期前列腺癌患儿的，现阶段检验仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 酶抑止剂

将近 50% 的前列腺癌患儿不存在 BRAF 特异性，特异性与日照有关。应答的苏氨酸激酶 BRAF 通过应答丝裂原应答色氨酸（MAPK）路当中在细胞会增殖当中起到重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 路当中中下游的酪氨酸激酶。

研究成果说明了 BRAF 酶抑止剂威罗菲尼和极低达泰利尼能够肇因 III-IV 期 BRAF 特异性的患儿造成了强烈的其所答，但 6～8 年底后患儿会消失耐药和结核病困难重重，这种耐药大部分是由于 BRAF 再应答或 MEK 特异性（参见左图 2）。

建立联系其所用 BRAF 酶抑止剂和 MEK 酶抑止剂能够顺延 PFS 和 OS，缩减反其所率。近似于于的本品副反其所仅限于关节痛、松弛、脱发、恶心和呕吐，BRAF 酶抑止剂还能肇因肤损害，如肿胀、荧光、过度对角，甚至皮肤。

左图 2 BRAF 酶抑止剂暴发耐药的方法

原先特别设计放射治疗

原先特别设计放射治疗不仅能改善实体的预后，还能提极低手术后切除率和渐进控制率，其能够通过监测反其所和术后生理来进行评估，对原先特别设计放射治疗不其所答的患儿可以换用格外恰当的妥善处理。极低风险前列腺癌的原先特别设计放射治疗还处在当中期阶段，以免疫自由基放射治疗有别于，仅限于细胞因子、抑止 CTLA-4 血清、抑止 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 酶抑止剂、T-VEC，方面动物模型仍在来进行当中。

（T-VEC 是一种溶瘤病原，2016 年被审批用以放射治疗当中晚期前列腺癌。T-VEC 能够在细胞会当中复制并性刺激这些细胞会造成了红细胞会-淋巴细胞会的屋性刺激因子（GM-CSF），当这些细胞会氢化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）特别设计放射治疗在当中晚期前列腺癌的很好引起了广泛应用的瞩目，大家都在翘首期待 III 期动物模型的解析结果，鉴于前期检验观察到的不良事件不堪重负影响患儿生活恒星质量，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食恒星质量的评估。

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编辑： 汪宇慧